难治性结直肠癌诊疗心得
导语：
为了反映国度2030年健康中国的敕令，鼓舞健康中国设立，提妙手民健康水平，助力范例化诊疗材干的进步，助力结肠癌专科发展，本次肿瘤医学论坛特开设了精确精进结直肠养息新计策为主题的系列公开课，并邀请中山大学肿瘤防治中心丁培荣素养给大众共享对于难治性结直肠癌诊疗心得。
❖特邀嘉宾❖
丁培荣
中山大学防治中心
素养，主任大夫，博士生导师，结直肠科主任
中国抗癌协会眷属遗传性肿瘤专科委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)后生各人委员会副主任委员
中国大夫协会结直肠遗传专委会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专科委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
广东省首批凸起后生医学东说念主才
中山大学临床医学科学家
好意思海外科学院 Fellow (FACS)，好意思国斯隆凯特琳操心癌症中心拜访学者
主抓国度天然科学基金、广东省天然科学基金、广州市科技计议面目、中山大学 5010 面目等多项课题；主要研究标的包括遗传性结直肠癌分子筛查额外免疫异质性，基于多组学本领的直肠癌新辅助养息敏锐性展望及计策优化；以第一作家或通信作家在Lancet Oncol、Cell Res、Nat Commun、J Immunother Cancer、J Natl Cancer I、Ann Surg、EBioMedicine、J Natl Compr Canc Ne、Int J Cancer、Eur J Cancer等期刊上发表论文40余篇
目次
复杂性肠癌之难治性体当前多个层面：发轫是病情的复杂性；其次，患者的举座状态可能较差；再者，患者可能存在特殊需求，使得传统圭表养息有策画难以适用。因此，咱们将其界说为难治性肠癌，这是基于这些多方面的考量。
一、超出寡支持范围患者的养息
（一）支持数量＞10枚的肝支持
局部养息对于肝支持或远方支持的结直肠癌患者至关要紧，它可能为患者提供诊疗或恒久生涯的契机。在这种情况下，寡支持患者群体尤其值得护理，尽管在临床实践中这类患者的比例相对较低。对于超出寡支持边界的患者，即支持病灶数量逾越惯例界说（如逾越5个病灶），或波及多个器官的支持，其局部养息的价值和兴趣兴趣需要仔细评估。在这种情况下，局部养息是否仍能带来生涯益处，需要玄虚研讨患者的举座情景、支持病灶的生物学特点、以及全身养息的反应。只怕，局部养息可能旨在约束症状、提高生活质料或延迟生涯时辰，而不单是是追求诊疗。因此，对于这类患者，养息决接应基于个体化评估，并可能需要多学科团队的共同酌量。
证据MSKCC研究[1]的文件云尔，该研究纳入了具有3个以上肝支持灶的患者。研究终结夸耀，这些患者的三年中位生涯期为33个月，五年总生涯（OS）率为33%。进一步分析发现，即使在支持灶数量逾越10个的患者中，仍有27%的患者存在恒久生涯的可能性，这标明至少部分患者可能从养息中获益。
平生性肝支持手术似可获取恒久恶果
由法国的Allard素养主导的一个研究，特意针对肝支持灶逾越10个的患者进行局部养息。该研究的终结夸耀，五年总生涯率（OS）达到了30%，标明这么的养息计策在一定进度上是有用的。
在评估结直肠癌肝支持患者的生涯率与支持数主张关系时，天然支持数量较少的患者往往预后较好，但即便支持病灶逾越十个，仍有部分患者可能终了恒久生涯。恒久生涯的影响身分包括肿瘤的大小、患者年齿、术前磁共振成像的准确性、手术切除的透澈性（R0/R1切除），以及是否接管辅助养息。在莫得这些危急身分的情况下，五年生涯率可达到69%，而存在多个危急身分时，五年生涯率降至12%。因此，对于平生性支持的结直肠癌患者，局部养息的兴趣兴趣在于为部分患者提供恒久疗效的可能，但这需要在有用的全身化疗保险下进行。通过玄虚研讨多种预后身分，在多学科团队（MDT）框架下把稳遴荐局部养息。在实施局部养息时，必须严格约束手术挫伤，裁汰并发症风险。咱们的训诫标明，对于平素支持的患者，要是手术风险未得到妥善惩办，一朝发生并发症，短期内支持可能飞速增长，从而无法从局部养息中获益。终末，必须进行充分的风险奉告和知情甘心。尽管部分患者可能从养息中获益，但也有患者在养息后短期内出现肿瘤发扬，因此必须向患者充分讲解可能的预后。以下共享几个病例。
病例1.男性，53岁，升结肠癌，KRAS突变，开动养息有20个病灶，如图是他病灶的漫衍情况，密密匝匝，比较平素。通过积极全身养息，获取了局部养息的契机。
病例1养息历程回来
术后作念化疗，然后依期复查，又出现相对比较急性的支持，然后作念了局部养息，又出现纵膈淋凑趣儿支持，又作念了局部养息，又出现肝S8支持瘤。行放疗。这个病例照旧比较真切，OS照旧远远逾越45个月，NED。像这么的病例是一个相等好的例子，告诉咱们其实这些患者在一个相等有用的全身养息的添砖加瓦下,在咱们相等仔细精确遴荐的前提下，局部养息如故为他获取一个相等好的恒久疗效。
病例2.一位61岁男性患者被会诊为降结肠癌伴肝脏多发支持（共12个支持灶）。患者接管了新辅助化疗，随后进行了原发肿瘤与肝支持瘤的同期切除手术，通盘养息经过相对顺利。术后患者依期进行复查，于今未发现肿瘤复发或新的支持，当前处于无病生涯（NED）状态。此患者尽管肝支持灶数量逾越10个，但养息恶果细致，属于较为荒野的交运案例。
病例2养息历程回来
（二）多器官支持
病例3.43岁，男性，确诊为乙状结肠癌伴肝脏多发支持（共19个支持灶）及右肾上腺支持，肿瘤分子分型夸耀RAS基因野生型且为错配建造功能好意思满（pMMR）。患者发轫接管了有用的全身养息，随后在恰那时机进行了原发肿瘤及肝支持瘤的手术养息。
病例3养息历程回来
患者经验了肝脏反复出现单发或局限性支持，对此咱们实施了局部养息。在最近的复查中，发现肝脏有一个新的单发支持灶，咱们计议再次进行局部养息。尽管肝脏支持灶数量稠密，且存在肝外支持，但经过系列养息后，仍取得了权贵的疗效，当前OS已逾越56个月。
（三）腹膜后淋凑趣儿支持
病例4.患者女性，36岁，初度会诊为横结肠癌症并伴有演叨足性肠壅塞，以及多发性盆腔莳植和肝脏支持。为缓解壅塞，咱们对其进行了减瘤手术，切除了原发肿瘤。尽管在既往的临床实践中，对于此类情况可能遴选较为保守的手术计策，但鉴于手术安全性的评估，咱们决定不仅切除原发肿瘤，还进行了盆腔腹膜的侧面切除，透澈剥离了扫数病灶及盆腔腹膜。此外，患者还接管了热平稳养息，以增强养息恶果。
术后病理终结夸耀，原发肿瘤的淋凑趣儿支持数量高达9枚，盆腹膜莳植支持特征显著，且脉管内可见癌栓。即便患者未出现腹膜莳植支持，其病情已额外严重。这些发现进一步证实了患者病情的复杂性和养息的遑急性。
病例4养息历程回来
通过咱们积极的玄虚养息计策，患者的肝脏支持瘤照旧权贵轻易并淹没。随后的督察养息匡助患者保抓了无病生涯（NED）状态。这一案例标明，即使在多器官支持的情况下，通过有用的局部养息和全身养息相纠合，患者仍有可能终了恒久生涯，致使达到诊疗的指标。
（四）腹膜支持
病例5.在处理一例腹膜支持的病例中，咱们接收了盆腹膜次全切除术，这是一种立异的养息计策。传统手术往往仅移除可见的局限性盆腔支持瘤，但咱们在临床实践中发现，即便切除了单个盆腹膜支持灶，患者仍有可能再次发生盆腔支持。这一征象促使咱们念念考腹膜支持的本色：是否访佛于区域淋凑趣儿支持，即使切除了显著的支持灶，周围可能仍存在亚临床病灶。基于这一假定，咱们对患者实施了盆腹膜次全切除术，旨在更透澈地移除潜在的亚临床病灶，以裁汰再次发生盆腔支持的风险。
在进行盆腔进口处的养息时，咱们透澈剥除了周围腹膜额外反折部分。由于腹膜在流露后会有所收缩，天然视觉上看起来范围不大，但执行上照旧完成了通盘腹膜的剥除。而后，咱们对这组患者进行了研究，中位随访时辰为42.7个月。
实施盆腹膜次全切除术养息盆腔局限性支持的患者，与传统的局限性切除术比拟，夸耀出权贵改善的无病生涯期（DFS）。该组患者的五年DFS接近60%，这一终结超出了预期，咱们对数据进行了屡次核实，证明其真确性。尽管样本量仅有二十余例，规模较小，但咱们正在积极网罗更无数据以进一步考据这一发现。
（五）卵巢支持在腹膜支持患者极高危——扫视性卵巢切除
在处理腹腔盆腔支持的患者时，卵巢切除的必要性谢却疏远，不管卵巢那时是否夸耀特地。在20例保留卵巢的患者中，有8例术后出现卵巢支持，其中5例因卵巢支持而需再次手术。这一征象强调了对于照旧终了腹膜莳植支持R0切除的患者，应同期进行卵巢切除的不雅点。
二、伴严重并发症MSI-H患者的养息
病例6.男，41岁，直肠癌骶骨支持，cT4N2M1Ⅳ期
2020年12月直肠癌穿孔，外院作念了化疗放疗，自后又作念了手术，但手术后才一个多月就出现肿瘤的复发和肠壅塞、尿路壅塞。
2022-03中肿CT平扫+增强
患者抵达我院时病情已极为严重，呈现所谓的“冰冻骨盆”症状，即通盘盆腔被肿瘤组织平素骚扰。除小肠壅塞外，还伴有输尿管壅塞，导致肾功能穷乏。尽管患者当先接管内科养息并尝试了PD-1抗体疗法，但疗效有限，且壅塞症状进一步加重。
自后没办法，又作念了一个回肠造瘘祛除肠说念的壅塞，再作念了一层的养息，然则恶果仍然不显著，那这个时候到4月份情况很灾祸，病情急切、几近毁掉。出现了发烧、切口裂开，又出现了肾衰、谵妄、晕厥、感染，BNP进行性升高。会诊研讨是尿路壅塞，肾功能穷乏，心功能不全，盆腔感染。那何如办呢？咱们合计导致他那时疾病状态最主要的是肾功能穷乏，是以给他作念了双侧肾造瘘，更正了酸中毒，抗感染，养分撑抓。那在ICU晕厥了12天，在这个经过中家属有好多的想法，交游差未几要毁掉，终末如故坚抓下来，冉冉苏醒,连接对症撑抓养息。
2022-05-06 CT平扫+增强：PD
然患者的举座情景有所改善，但肿瘤的快速发展仍是一个严峻的问题。咱们不雅察到肿瘤体积进一步增大，肿瘤标记物的水平也有所高潮。靠近这种情况，咱们决定遴选患者野蛮承受且相对毒性较小的双免疫养息步伐。
双免疫养息：2022-5-11、2022-5-31、2022-6-21、2022-7-13予PD-1单抗200mg+伊匹木单抗50mg4程
双免疫养息之后，患者的肿瘤出现了冉冉防御的古迹般变化。到2022年8月，患者的膂力显著复原，痛苦淹没，复原了自主小便材干，肿瘤标记物水平下跌，体重增多了5公斤，基本复原了正常生活。在破除造瘘管后，肿瘤标记物弥漫复原到了正常范围内。这一系列积极的变化标记着养息取得了权贵的见效。
2022-08至2022-10连接行抗PD1单抗2000mg养息
近期随访夸耀，该患者生活状态已复原正常，天然MSI-H患者被合计是免疫养息的稳当对象，但并非扫数患者皆能一帆风顺地接管养息。养息经过充满挑战，咱们需要创造要求，使患者野蛮接管免疫养息，并证据具体情况，天真遴荐最稳当的养息有策画。这不仅体现了养息的复杂性，也凸显了个性化医疗的要紧性。
病例7.MSI-H结肠癌一二线化疗后发扬，肿瘤穿透腹壁酿成外瘘；PD-1抗体免疫养息15个月，肿瘤权贵防御，但仍有可见病灶，近半年肿瘤未再防御，这个病例一般情况比上一个好点，开动肿瘤照旧占据了右侧腹腔的近一半。到咱们这里之后细则是MSI-H，抗感染引流，然后作念了免疫养息15个月，如图是开动肿瘤情况。15个月肿瘤权贵防御，然则仍有可见的病灶。
在为患者进行了预定的半年养息后，肿瘤有所防御，但防御进度并不显著。咱们分析患者可能发展了继发性耐药。因此决定进行一次大规模的手术，以期达到更好的养息恶果。手术包括右半结肠切除、DIXON术式、腹壁部分切除、腹膜后肿瘤切除、小肠部分切除、左精囊腺切除及回肠造瘘术。
术中发现一个鸡蛋大小的淋凑趣儿压迫左肾静脉。术后病理分析证实，绝大无数区域存在肿瘤残留，这标明患者存在继发性耐药。
在手术后不到一年的时辰里，患者的肿瘤标记物再次升高。通过进行PET-CT检讨，在主动脉腔与静脉之间发现了一个局限性高代谢病灶。这个病灶可能是首次手术中未能透澈断根的部分，因为那时出于挫伤约束研讨，咱们莫得推行扫视性的腹膜后系统性清扫。为此，咱们又对该患者进行了一次系统性的腹膜后淋凑趣儿清扫手术。
克服继发耐药：局部养息的实时介入
——2020-7腹膜后淋凑趣儿支持，行腹膜后淋凑趣儿清扫术后于今NED
终末的病理也证实它等于淋凑趣儿支持。那这个患者作念了一次手术，到当前两年多了莫得养息仍然是NED状态。因此这么的一个患者咱们不错看到这一个，这个撑抓淹留，然后全身有用淹留，再加上局部淹留为这个患者化的一个恒久的一个生涯，
因此天然免疫养息是晚期MSI-H结直肠癌的圭表养息，每一例MSI-H皆应该以诊疗为指标，然则对于一些情况相等差的患者，对咱们是一个挑战的，这种情况下咱们要作念到野蛮通过积极的对症撑抓养息为耐受差的患者创造养息要求。MDT的团队互助材干能为患者制定最好的养息有策画，多种养息技能配合，延迟患者生涯，提高生活质料，让患者通盘养息的景色预后得到改革。
中山大学肿瘤病院遗传性肠癌使命组是一支专注于遗传性肠癌防治的多学科团队，宽饶沟通合作。
参考文件：
[1] Annals of Surgical Oncology 14(3):1151-1160
[2] Allard MA,Adam R,Giuliante F,et al.Long-term outcomes of patients with 10 or more colorectal liver metastases.Br J Cancer.2017;117(5):604-611.doi:10.1038/bjc.2017.218
领导各人：丁培荣素养 剪辑：木子
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