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靶向救援迎新进展，信号通路成运筹帷幄热门。
胃癌（GC）是一种高发的恶性，是大家癌症患者圆寂的第二大原因 [1] 。由于其归隐性强、难以检测，胃癌发病率高且预后不良。系统性化疗、放疗和手术切除等传统带疗门径虽被世俗领受，但时常难以赢得安定疗效，导致胃癌患者的5年生活率极低 [2.3] 。现时，靶向救援和免疫救援已成为国表里运筹帷幄的热门限度，这些门径在救援胃癌方面展现出广大后劲。本文聚焦于胃癌发生发展的干系信号通路，以及靶向救援最新进展与哄骗，旨在为胃癌的临床救援提供新的念念路 [4] 。
胃癌中的关节靶点
基于基因抒发谱交互分析（GEPIA）的运筹帷幄揭示，当编码CD73的NT5E基因高抒发时，胃癌患者的生活期会显耀裁减。CD73，又称糖基磷脂酰肌醇锚定酶，能将腺苷酸（AMP）催化编削为腺苷和无机磷酸。腺苷通过扼制CD8+T细胞和当然杀伤（NK）细胞的浸润与功能，进而阐扬抗肿瘤免疫作用。但是，CD73的酶促活性雷同能扼制宿主免疫系统，促进肿瘤进展，因此被视为胃癌救援中的一个进击靶点。
肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展中饰演着至关进击的变装。其中，肿瘤干系巨噬细胞（TAM）可细分为M1型和M2型。在Th2细胞因子（如IL-4、IL-10、TGF-β1）和免疫复合物的作用下，（VEGF）会调换巨噬细胞向M2型编削。M2型巨噬细胞过度产生VEGF、吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）和编削孕育因子-β（TGF-β），从而扼制T细胞活性，促进血管生成，加快胃癌的进展。
CSF-1/CSF-1受体（CSF-1R，附庸于血小板源性孕育因子受体家眷）信号通路对巨噬细胞的存活偏执从M1型向M2型的编削至关进击。当今，已有多种针对CSF-1/CSF-1R的单克隆抗体参预临床陶冶阶段，为胃癌救援提供了新的可能。
甲胎卵白阳性胃癌（AFPGC）是一种荒原的胃癌亚型，其预后更差，侵袭性更强。运筹帷幄标明，靶向CCNE1和ERBB2（HER2）在救援AFPGC中赢得了显耀收效。此外，针对扼制B7家眷成员的免疫查验点也为胃癌患者带来了新的救援但愿。B7家眷分子包含多个成员，其中体式性细胞圆寂配体1（PD-L1）与体式性细胞圆寂卵白-1（PD-1）的伙同可险峻T细胞活化，扼制肿瘤免疫，促进肿瘤细胞增殖。与PD-L1比拟，PD-L2的抒发更为受限且频率较低，但其对PD-1的亲和力却跨越2至6倍。聚拢使用这两种扼制剂可扼制T细胞受体（TCR）介导的T细胞增殖和干系细胞因子的产生。
环状RNA（CircRNA）和轻微RNA（miRNA）这两类非编码RNA也在胃癌的发生发展中阐扬着进击作用。CircRNA在胃癌中格外抒发，参与了胃癌细胞的增殖、转移、侵袭和凋一火等历程。字据功能，CircRNA可分为致癌性circRNA和抗癌性circRNA，它们可能是胃癌的潜在救援靶点，并有可能行为胃癌会诊的生物秀气物。雷同，miRNA也参与了干细胞的守护和更新，与肿瘤血管生成和转换密切干系。致癌性miRNA通过影响胃癌细胞的雕琢、转换和侵袭等阶梯，导致细胞周期失调并扼制凋一火，因此亦然胃癌救援的新靶点。
胃癌的靶向救援进展
HER2 靶向救援
HER2属于东谈主类表皮孕育因子受体（EGFR）家眷。在大家边界内，胃癌中HER2的过抒发阳性率介于7.3%至20.2%之间。当HER2行为癌基因阐扬作用时，其扩增会导致细胞膜上卵白质过度抒发，进而使细胞恶变为恶性肿瘤细胞。多项运筹帷幄标明，与遍及东谈主比拟，晚期胃癌（AGC）患者的HER2卵白抒发水平显耀升高，这与患者预后不良密切干系。
针对HER2阳性胃癌的靶向救援已赢得显耀进展。曲妥珠单抗是一种抗HER2单克隆抗体，通过胜利伙同受体细胞外域，特异性靶向HER2卵白，阻断HER2介导的信号传导，并促进抗体依赖性细胞毒性，从而导致HER2抒发细胞圆寂。在DESTINY-Gastric01运筹帷幄 [5] 中，评估了HER2靶向抗体偶联药物德曲妥珠单抗在HER2阳性AGC患者中的疗效。与化疗组比拟，接纳德曲妥珠单抗救援的患者总生活期（OS）更长（中位OS：12.5个月 vs 8.4个月），夸耀出对HER2阳性胃癌患者临床获益的显耀改善。
在AGC或胃食管伙同部癌（GEJC）患者中，与单独化疗比拟，曲妥珠单抗聚拢含铂和氟尿嘧啶的化疗决策显耀改善了OS，且在高HER2阳性抒发率患者中的疗效优于低HER2抒发患者 [6] 。帕博利珠单抗是一种PD-1抗体，对PD-1具有高亲和力，可扼制PD-1与PD-L1和PD-L2的伙同，从而增强活化T细胞的抗肿瘤作用。在上述救援决策中加入帕博利珠单抗后，转换性HER2阳性GEJC患者的无进展生活期（PFS）显耀改善，尤其是PD-L1复合阳性评分≥1的患者 [7] 。
血管生成靶向疗法
肿瘤孕育所需的养分物资由血管提供。因此，肿瘤发展时常伴跟着更生血管的变成。在莫得更生血管变成的情况下，实体肿瘤的直径不错保捏在2-3毫米，这有意于患者的救援。淌若肿瘤不发生转换或转换较少，抗肿瘤效用会得到普及。肿瘤的局部浸润和远方转换齐依赖于血管生成，血管生成在肿瘤的发生、发展和转换中起着进击作用。因此，抗血管生成已成为癌症救援的新阶梯。盛大运筹帷幄聚焦于开导抗血管生成的救援计谋，极度是针对血管内皮孕育因子（VEGF）和血管内皮孕育因子受体（VEGFR）的靶向疗法。这些分子在GC等肿瘤组织中的抒发水平显耀高于遍及组织，因此成为了抗血管生成救援的进击靶点。
Claudins 干系靶点
Claudin是新式精采衔接卵白家眷，参与上皮细胞和内皮细胞间的互相作用，关于守护细胞极性和险峻膜卵白格外移动具有进击作用。运筹帷幄标明，Claudin通过多种信号通路和酶促进肿瘤的发生和发展，并参与炎症、存活、增殖和转换等肿瘤进展历程。
其中，Claudin18是运筹帷幄最为世俗的Claudin家眷成员之一。运筹帷幄标明，Claudin18抒发下调与早期胃癌侵袭性增多密切干系。而CLDN18.2行为Claudin18的一种剪接变体，在胃黏膜中呈现各异抒发阵势，并在恶性编削历程中具有贯通的细胞外环，这为针对其进行靶向救援提供了有意要求。此外，CLDN18.2在原发性和转换性胃癌、胰腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中均有抒发，进一步说明了其行为癌症救援靶点的后劲。
其他信号通路干系靶点
频年来，信号通路干系靶点已成为癌症救援限度的运筹帷幄热门。这些信号通路在肿瘤的发生、发展和耐药历程中阐扬着进击作用，因此，针对这些靶点的救援计谋为癌症患者提供了新的救援但愿。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在GC等肿瘤的发生和发展中饰演着中枢变装。该通路主要由磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和卵白激酶B（PKB/AKT）两个关节组分组成。PI3K的激活依赖于多种孕育因子、激素和细胞因子与受体酪氨酸激酶（RTK）或G卵白偶联受体（GPCR）的伙同。一朝激活，PI3K会触发一系列卵白激酶的激活，包括mTOR的卑劣激活，进而促进肿瘤细胞的存活、增殖、黏推奖转移。值得牢固的是，PI3K/AKT/mTOR信号通路的格外激活还与HER2扩增型胃癌患者对HER2靶向救援的耐药性密切干系。
丝裂原活化卵白激酶（MAPK）信号通路行为真核信号传导网罗的关节组成部分，在细胞增殖、分化、凋一火和应激响应等历程中阐扬着至关进击的作用。MAPK信号通路包含多条不同的通路，其中RAS/RAF/MEK/ERK信号通路最为知名。在这条通路中，RAS的激活会与其卑劣卵白（如RAF）互相作用，导致RAF激酶功能的激活。激活的RAF激酶随后与MEK伙同，进而激活ERK。RAF卵白家眷包括BRAF、ARAF和CRAF，其中BRAF基因在多种癌症中的突变率高达7%-10%。BRAF和RAS基因的突变会格外激活MAPK信号通路，并增强PI3K/AKT/mTOR通路的活性，这些通路协同作用，共同促进肿瘤的孕育、存活、增殖、血管生成和转换。
TP53信号通路在胃癌等肿瘤中的作用也备受暖热，使其成为靶向救援的潜在靶点。TP53主要调控DNA配置历程，并退换细胞周期、凋一火和分化等关节生物学历程。据报谈，寥落75%的胃癌患者TP53抒发水平较高，而在通盘胃癌患者中，TP53基因的突变率可高达30%。DDIT4是一种DNA毁伤调换的转录物，与遍及组织比拟，在胃癌组织中的抒发水平显耀升高。DDIT4通过激活TP53和MAPK信号通路，促进胃癌细胞的增殖和肿瘤变成。
·论断·
胃癌对大家健康组成了广大挟制，其救援门径的研发一直是医学限度的进击课题。当今，临床上仍是开导出多种救援妙技，包括放疗、化疗、靶向救援、ICIs以及癌症疫苗等，这些救援门径在一定进程上普及了胃癌患者的生活率和生活质料。
其中，靶向救援的问世为胃癌救援带来了新的朝阳。它不仅为临床管制提供了新的念念路，也极地面加深了对癌症发生、发展机制的交融。跟着运筹帷幄的不时深化，胃癌救援的明天将愈加开阔。靶向救援、免疫救援、放疗、化疗以及聚拢救援等多种救援妙技的组合哄骗，将为患者提供更多元化、更个性化的救援遴荐。
极度是针对HER2、VEGFR等已知靶点的救援，以及ICIs（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的免疫救援，仍是在胃癌救援中赢得了显耀的疗效。此外，新兴靶点如CAR-T、TCR-T以及CLDN18.2等也为胃癌救援提供了新的运筹帷幄所在。这些新式救援门径的探索和哄骗，有望进一步普及胃癌的救援效用，为患者带来更好的预后。
但是，新式救援门径的研发和哄骗仍然濒临诸多挑战。如何探索出愈加灵验、安全的救援门径，如何已毕个性化救援，以及如何深化了解药物耐药机制等问题齐需要进一步深化运筹帷幄。同期，发现可靠的生物秀气物关于胃癌的早期检测、预后评估以及救援评价也至关进击。这些问题的处置将有助于更好地管制胃癌患者，普及他们的生活率和生活质料。
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参考文件：
[1]Joshi SS, Badgwell BD. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):264-279.
[2]Wang J, Du L, Chen X. Adenosine signaling: Optimal target for gastric cancer immunotherapy. Front Immunol. 2022 Sep 16;13:1027838.
[3]Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648.
[4]Wu M, Yuan S, Liu K, Wang C, Wen F. Gastric Cancer Signaling Pathways and Therapeutic Applications. Technol Cancer Res Treat. 2024 Jan-Dec;23:15330338241271935.
[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory biomarker analysis of the randomized, phase 2 DESTINY-Gastric01 trial. Nat Med. 2024 May 14.
[6]Bang YJ,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
[7]Janjigian YY,et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.
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